什么是变应性肉芽肿性血管炎 该如何治疗

一、什么是变应性肉芽肿性血管炎

肉芽肿性血管炎(GranulomatosiswithPolyangiitis,GPA)，既往称为韦格纳肉芽肿(Wegenersgranulomatosis,WG)。是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。该病在1931年由Klinger首次描述，在1936年由Wegener进一步作了病理学的描述。该病病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。无肾脏受累者被称为局限性肉芽肿性血管炎。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。目前认为未经治疗的GPA患者的预后较差。

二、变应性肉芽肿性血管炎的临床表现

1.一般症状：可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱。其中发热最常见。发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。

2.上呼吸道症状：大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续地流鼻涕，而且不断加重。流鼻涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血、唾液中带血丝，鼻窦炎(图1)可以是缓和的，严重的GPA鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻(图2)。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑，及呼吸喘鸣(图3)。

3.下呼吸道症状：肺部受累是本病基本特征之一，约50%的患者在起病时既有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状，及肺内阴影。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影(图4)，可缺乏临床症状。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30%~40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。

4.肾脏损害：大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，终可导致肾功能衰竭，是GPA的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型GPA，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎(图5)。

5.眼受累：眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15%的患者为首发症状。GPA可累及眼的任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。

6.皮肤粘膜：多数患者有皮肤粘膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。

　7.神经系统：很少有GPA患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。患者以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。

8.关节病变：关节病变在GPA中较为常见，发病时约30%的患者有关节病变，全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎(可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛)。

三、变应性肉芽肿性血管炎如何治疗

1、糖皮质激素：活动期用泼尼松1.0-1.5mg·kg-1·d-1。用4～6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法;甲基泼尼松龙1.0g/d×3天，第4天改口服泼尼松1.0~1.5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量。

　2、免疫抑制剂：

　(1)环磷酰胺：通常给予每天口服1.5-2mg/kg，也可用200mg，隔日一次。对病情平稳的患者可用1mg/kg维持。对严重病例给予1.0g冲击治疗，每3~4周一次，同时给予每天口服100mg。或每2周给予静滴0.6g~0.8g。环磷酰胺是治疗本病的基本药物，可使用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制等。循证医学显示，环磷酰胺能显着地改善GPA患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。笔者曾观察到一例患者间断应用环磷酰胺，总量达60g，控制良好。

(2)硫唑嘌呤：为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用，有时可替代环磷酰胺。一般用量为1~4mg.kg-1.d-1，总量不超过200mg/d。但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。如环磷酰胺不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。

(3)甲氨蝶呤：一般用量为10~25mg，一周一次，口服、肌注或静注疗效相同，如环磷酰胺不能控制可合并使用之。

　(4)环孢霉素A：作用机理为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3~5mg/kg/d。

　(5)吗替麦考酚酯：初始用量1.5g/d，分2~3次口服，维持3月，维持剂量1.0g/d，分2~3次口服，维持6~9月。

(6)丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白(IVIG)通过Fc介导的免疫调节作用，通过Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及其他病抗体作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300~400mg/kg/d，连用5~7天。

(7)化疗方案：对一些难治性的患者，笔者曾在临床上试用了用于淋巴瘤的CHOP化疗方案，取得了一定的疗效。

　3、其他治疗：

(1)复方新诺明片：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗(2~6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6%的GPA患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并可成为GPA的死亡原因。

(2)生物制剂：利妥昔单抗即抗CD-20单克隆抗体可以清除B细胞，以往临床上主要用于治疗淋巴瘤，目前已经有两项随机对照临床试验证实该药能够诱导ANCA相关血管炎(包括GPA、变应性肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎)缓解。另外，已经有临床试验证实依那西普(Etanercept)对GPA无效。

(3)血浆置换：对活动期或危重病例，可用血浆置换治疗作为临时治疗。但需与激素及其他免疫抑制剂合用。

四、变应性肉芽肿性血管炎的预后与护理

1.预后：GPA通过用药尤其是糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗和严密的随诊，能诱导和维持长期的缓解。近年来，GPA的早期诊断和及时治疗，提高了治疗效果。过去，未经治疗的GPA平均生存期是5个月，82%的患者一年内死亡，90%多的患者两年内死亡。目前大部分患者在正确治疗下能维持长期缓解。影响预后的主要因素是难以控制的感染和不可逆的肾脏损害，年龄57岁以上，血肌酐升高是预后不良因素。此外，ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关，但有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。故早期诊断、早期治疗、力争在肾功能损害之前给予积极治疗，可明显改善预后。

2.护理：一级预防，加强营养，增强体质。预防和控制感染，提高自身免疫功能。避免风寒湿，避免过累，忌烟酒，忌吃辛辣食物。室外活动时保护眼用眼罩防护及鼻部的保护。二级预防早期诊断，了解眼、鼻感染情况，做好临床观察，早期发现各个系统的损害，早期治疗，主要控制眼、鼻的感染。三级预防注意肺、肾、心及皮肤病变，并注意继发性金黄色葡萄球菌感染的发生。此外，神经系统、消化系统亦可能被累及。