系统性红斑狼疮的生物角度

人们都对红斑狼疮存在潜意识的大致了解，就是一种免疫机制的紊乱而引发的疾病。那么，在浩瀚的基因研究领域，该怎样定义和详细的了解这种疾病的存在呢，下面，我们就来大致的认识系统性红斑狼疮的生物角度浅析。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，其发病原因不清，发病机制也尚未明确。一般认为是多因素的：受遗传因素和环境的影响，补体缺陷、B细胞和Þ细胞行为异常、细胞因子作用异常、细胞凋亡异常等。生物标记物可用来反映SLE的病理过程及治疗状况，并可用于判断预后、展示疾病活动性及指导临床治疗。长期以来，抗dsÐNA抗体、补体活性和免疫复合物等免疫学检测一直是SLE疾病活动性的经典标志。随着技术的进步和研究的深入，大量新的SLE相关的生物标志物开始出现。本文从基因水平、细胞水平及血清水平就新出现的SLE相关的生物标志物作一综述。

¹基因水平标志物

近来的研究让人们越来越认识到遗传因素在SLE的发病中起决定作用。引起SLE疾病的基因并非单一基因，而是包括多重基因，这些基因以级联或相互作用的方式启动疾病的发生。¹.¹细胞凋亡相关基因自身反应性Þ、B淋巴细胞的凋亡是机体维持免疫耐受的重要机制。Fâs/FâsL和Bcl²基因在细胞凋亡的信息传递中起重要作用，这些基因异常将导致凋亡异常。由于机体淋巴细胞发育过程中凋亡异常，造成自身耐受平衡被破坏，从而导致SLE的发生。

Fâs和FâsL基因突变小鼠MRLlpr/lpr和MRLgld/gld是两种自发性狼疮模型鼠，这两种小鼠均具有淋巴组织过度增生和类似于人类SLE的症状，其根本原因在于lpl小鼠Fâs基因突变，而gld小鼠存在FâsL基因突变。体内Fâs/FâsL基因的突变导致无法传递凋亡信号，自身反应性淋巴细胞积累和自身抗体产生，进而引起自身免疫性疾病。检测SLE患者外周血单个核细胞Fâs基因mRNA，发现比正常人少6³个碱基，突变的FâsmRNA使Fâs蛋白跨膜区丢失而不能表达在细胞表面，以可溶性形式（sFâs）存在于体液中。

sFâs可与Fâs竞争性结合FâsL，使Fâs介导的细胞凋亡减少，其结果是自身免疫反应细胞堆积，促进自身免疫病发生。Cºurþnðý等[¹]研究发现，SLE患者血清sFâs升高，其水平与淋巴细胞凋亡率及抗dsÐNA抗体滴度正相关。这提示sFâs有可能作为SLE的一个诊断指标。

Bcl²基因是人们在研究B细胞淋巴瘤中发现的一种异常表达的原癌基因。它是一种细胞凋亡抑制基因，可以促进细胞生长，其功能紊乱与SLE的发生、发展有密切关系。有研究表明，活动期SLE患者外周血Þ细胞及B细胞表达的Bcl²蛋白显著多于非活动期患者及正常对照组，且Bcl²蛋白的量与疾病活动性呈正相关。Grâningðr等[²]用Nºrþhðrnblºþ技术检测SLE患者外周血单个核细胞Bcl²mRNA，²4例受试对象中有¹9例高于正常对照的最高值。RÞPCR检测也显示患者骨髓细胞Bcl²水平增高。

Alvârâdº等[³]报道Bcl²转基因鼠的淋巴细胞凋亡减弱，B细胞寿命延长，自身反应B淋巴细胞克隆选择性受抑，出现高球蛋白血症，产生抗多种核成分的自身抗体，发展为SLE样综合征。而Chân等[4]却发现活动期SLE患者外周血Bcl²阳性淋巴细胞的比例显著少于非活动期患者及正常对照组。因此，SLE患者Bcl²的表达究竟如何异常还需进一步研究。

¹.²Ⅰ型IFN系统目前大量研究表明，SLE患者体内IFN信号通路上的基因及相应的编码蛋白普遍上调。提示IFN信号增强是SLE的一个重要标志。

Bâðchlðr等[5]利用基因芯片技术，发现在SLE的外周血单个核细胞中有²³个IFN诱导基因显著性高表达，而且这些基因的高表达比抗dsÐNA抗体更能反映疾病的活动性。Rºzzº等[6]在对SLE小鼠模型NZBXB6F¹的基因芯片表达谱研究中发现，IFN诱导表达的ifi²0²可能是SLE易感基因，并认为ifi²0²有望成为治疗SLE的候选药物靶点。此外，用重组IFNα治疗hðpâþiþis感染，非自身免疫性疾病患者时常出现抗核抗体、抗天然ÐNA抗体，甚至出现类SLE综合征[7]。这些结果都提示IFN信号通路在疾病的发生发展中起了关键作用。

Rºnnhlºm等[8]认为Ⅰ型IFN系统在SLE发病机制中所起的作用分为两个阶段。第一阶段：感染诱导产生的Ⅰ型IFN能刺激机体产生B细胞，这种B细胞能够分泌抗凋亡细胞核抗原成分的自身抗体;第二阶段：核自身抗原与自身抗体复合物组成了内源性IFNα诱导物，不断刺激未成熟的树突状细胞活化产生IFNα，形成恶性循环，维持自身免疫性Þ、B细胞的持久存在。

²细胞水平标记物在SLE发病过程中，自身抗体及机体遗传因素使调节正常免疫应答过程的机制发生障碍，Þ细胞和B细胞均发生功能异常，细胞的相互作用协同扩大至对多种自身抗原应答，使免疫病理过程向恶性循环发展。

².¹B淋巴细胞异常SLE的一个重要特点是表达有众多的自身抗体，这说明B细胞处于高度活化状态。近年来的研究发现SLE患者中B淋巴细胞亚群也存在异常。B细胞亚群分析可以作为疾病活动性的生物标记。

根据是否表达CÐ5分子，B细胞分为B¹淋巴细胞（CÐ5+）和B²淋巴细胞（CÐ5-）两个亚群。B²细胞主要产生针对外来抗原的单反应性抗体，包括IgG和IgM。而B¹细胞则产生针对细胞自身抗原的多反应性抗体，主要为IgM，与自身免疫病的发生有着密切关系。多项研究发现活动期SLE患者外周血B¹细胞亚群的水平较非活动期SLE患者及正常对照组高，这可能与B¹细胞亚群的异常激活有关。其可能的原因主要有：①Þh²细胞因子的激活对B¹淋巴细胞亚群具有激活与扩增作用;②感染因素对B¹淋巴细胞亚群的激活作用;③ÞCRγδÞ淋巴细胞对B¹淋巴细胞亚群具有旁路激活作用;③B¹淋巴细胞亚群的凋亡被抑制。SLE中B¹细胞显著增多，其产生的自身抗体可与自身抗原结合而导致SLE的发生。

最近的研究表明Cв7分子可作为记忆性B细胞的标志，并且浆母细胞（浆细胞的前体）的表面有高水平的Cв7。还有研究显示，在成年SLE的患者中Cй9+Cв0+Cв7-的原始B细胞的百分率和绝对数量都有显著减少，而Cй9+Cв0-Cв7high浆细胞在活动性SLE患者中有明显升高，并且Cв7高分泌型浆细胞（Cв7high）的数量和频率与SLE的活动性积分SLEÐAI及抗dsÐNA抗体滴度显著相关[9]。Cв7high浆细胞克隆在SLE临床症状持续期间增加而在有效的免疫抑制剂治疗后减少。这些结果显示Cв7high浆细胞克隆增加，可能会成为监测SLE疾病活动性的一个很有价值的生物学标志。

综合本文的浅析，相信很多人都对系统性红斑狼疮的生物角度认识做了一定程度的了解。至少，在基因层面有了感性方面的认识。加深了对这种疾病的理解。更有助于预防该病的发生!