激素抵抗型哮喘

一、激素抵抗型哮喘的病因

一、发病原因：有一部分患者即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘。二、发病机制1.激素受体（GR）β亚单位表达增高GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反应报告基因的作用，且这种作用呈浓度依赖性。GRβ可能是激素作用的内在抑制因素，能够影响各种组织对激素的敏感性，在GRA的形成过程中具有一定作用。2.转录因子激活肽-1（AP-1）表达增高转录因子是一些能与炎性蛋白基因的启动子结合的蛋白，它们受到炎性刺激如细胞因子的作用而激活。激素治疗哮喘的作用，大部分是通过抑制转录因子如AP-1、NF-κB的非正常表达而实现的。AP-1过度表达可导致激素抵抗。3.热休克蛋白90（HSP90）的异常激素通过与靶细胞胞质的GR结合而发挥作用。正常情况下细胞内GR与两个HSP90结合。当HSP90/GR之比适宜时表现为正性调节；而HSP90/GR之比过高或过低则为负性调节。HSP90基因表达水平增高，激素对炎症的抑制作用下降。4.细胞因子的作用IL-2和IL-4可通过减低GR与配体的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13也具有类似的作用。5.大剂量β2受体激动剂大剂量β2-受体激动剂可减低其GR与DNA的结合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重，而大剂量的β2-受体激动剂吸入也使吸入激素治疗的作用减低，形成激素相对抵抗。

二、激素抵抗型哮喘的诊断

1、根据上述定义并同时符合下列条件可以诊断GRA（1）哮喘诊断明确。（2）激素用量足，患者规则地服用激素，保证有足够剂量的激素到达气道。（3）生活环境中无刺激物，特别是室内变应原或职业性致敏物。（4）排除潜在的哮喘加重因素如胃食管反流和药物等。（5）停用β2受体激动剂。（6）重度哮喘经严格治疗至少6个月还须排除静止状态下其肺功能本身的异常。2、排除导致激素抵抗的某些因素（1）患者为GSA但反应欠佳者如用药依从性差、激素剂量不足或用药时间短、给药装置质量不佳、未能终止对致病因素的暴露等。（2）其他病变误诊为GRA者如胃食管反流性疾病、鼻腔分泌物后滴、补体C1抑制剂缺乏、声带功能障碍等。（3）继发于其他原因的哮喘阿司匹林诱发哮喘，变应性支气管肺曲菌病，Churg-Strauss综合征等。（4）药物相关性哮喘β受体阻滞剂、非甾体抗炎药物和血管紧张素转换酶抑制药等所导致的哮喘。

三、激素抵抗型哮喘的治疗

1.支气管扩张药支气管扩张药为一线用药，可通过吸入、口服、皮下或静脉注射途径给药。长效β受体激动剂能够明显扩张支气管，应与其他非激素抗过敏药物联合应用。吸入抗胆碱能药物在部分GRA患者中有良好疗效。口服或静脉注射茶碱对难治性哮喘能显示出明显的扩张支气管作用。白三烯调节剂在部分患者尤其是合并气道病变或对阿司匹林过敏的患者具有良好的疗效。2.糖皮质激素GRA患者对长时间口服或静脉注射应用大剂量激素的反应性十分低下，此时激素的治疗价值十分有限。然而，有少数患者在超大剂量激素的情况下也显示出一定程度的反应性，这一部分患者可以短时间试用超大剂量的激素。但使用超大剂量激素很有可能出现类库欣综合征等副作用。最近发现新型的激素制剂如RU24858和RU40066等可望在GRA哮喘治疗中发挥作用。目前治疗哮喘应用的吸入型制剂氟替卡松和布地奈德具有较强的抗炎作用，而且有明显的“首过效应”，从而减轻激素的全身作用，临床上可以应用。3.甲氨蝶呤甲氨蝶呤可抑制气道对组胺等炎症介质的反应，具有明显抗炎作用。低剂量甲氨蝶呤能明显减少严重激素依赖型哮喘患者的激素用量。甲氨蝶呤的主要副作用为消化系统反应，大剂量应用有肝毒性。此外还可能抑制骨髓、肾脏损害和皮疹。妊娠早期用药能致胎儿发育不良，流产、死胎或畸胎。但低剂量用于哮喘治疗至今尚未有严重副作用的报道。4.环孢素环孢素可明显减少激素依赖型哮喘患者激素用量，改善哮喘症状和减少哮喘发作，但停用环孢素后哮喘仍会复发，故需长期使用。环孢素的主要副作用有肾毒性和高血压，还有多毛、周围神经炎、肝毒性和头痛。尽管环孢素从理论上和临床上似乎都是理想的治疗GRA药物，但潜在严重副作用和高昂的药价限制了它的广泛应用。它的吸入剂型已在动物上证明可缓解气道高反应性，但尚未应用于人体。

四、激素抵抗型哮喘的保健

护理：临床医务工作者对于已经使用足剂量糖皮质激素仍然不能控制症状的哮喘病人应提高警惕，以便及早发现和诊断激素抵抗型哮喘，及时停止不必要地使用糖皮质激素，避免激素带来的副作用。适宜食物：海蜇头，海蜇皮饮食1、激素抵抗性哮喘吃哪些食物对身体好：·纠正营养不良，追查过敏源。避免食用疑有过敏的食物。可采用质优量足的蛋白质，维生素及较高碳水化合物膳食，但脂肪供给量应适宜。·对于肥胖病人，脂肪供给量宜低，以达到去痰湿与适当减肥的目的。肥胖病人横膈上移横膈活动度减少，可加重哮喘。·为减轻呼吸迫促所引起的咀嚼、吞咽困难，可用软饭或半流质（不含坚硬、多筋的食物）饮食，既有利于消化吸收，又可防止食物返流。·避免食用产气食物（如地瓜、韭菜、黄豆、面食等），应多使用碱性食物。·根据病情需要，以各种形式（如饮料、汤等）增加液体摄入量，以防止和纠正脱水，此对发热病人尤为重要。·应增加膳食中钙、铁的摄入。可经常食用排骨（或大骨头）萝卜黑木耳汤。此汤营养丰富而不腻，且钙、铁含量较高，其中萝卜还具有清积化痰理气的作用，对哮喘痰多者食用更为适宜。·如果引起哮喘的过敏食物有多种，则应提供营养丰富的、经过排除过敏原的饮食，由营养师制定专门的食谱，以保证足够的营养供给。·加强营养支持，提高病人机体免疫功能，应同时补充各种营养素，包括矿物质、微量元素等。·哮喘急性发作时，特别是哮喘持续状态时，应考虑给予静脉补充营养素，防止营养不良。宜进流质或半流质饮食，并尽量鼓励患者多饮水，以补充失水和有利于痰液的排出。应注意避免奶类及制品，补充矿物质。·饮食宜少量多餐，不可过饱，以免哮喘发作加重。2、激素抵抗性哮喘最好不要吃哪些食物：如水产品中的带鱼、黄鱼、蚶子、蛤蜊、鲤鱼、鲢鱼、螃蟹、虾等；畜产肉类中的猪头肉、鸡头、羊肉、狗肉、驴肉、马肉等；蔬菜中韭菜、芹菜、笋、秋茄子等；调味品中的葱、蒜、椒、酒、甜酒酿等，都可算为“发物