视网膜母细胞瘤的得病原因 视网膜母细胞瘤怎么治

一、视网膜母细胞瘤病因

(一)发病原因

遗传因素(40%)

约40%的病例属于遗传型，是由患病或基因携带者父母遗传所致，或正常父母生殖细胞突变所致，为常染色体显性遗传。这类患者发病早，约85%为双眼发病，有多个病灶，易发生第2恶性肿瘤。约15%为单眼发病，其原因可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全。一般公认本病外显率为90%左右。临床上将双眼视网膜母细胞瘤、有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病灶的单眼视网膜母细胞瘤归入遗传型。

染色体畸变(25%)

少数遗传型病例(约5%)有体细胞染色体畸变。主要表现为周围血淋巴细胞中存在13号染色体长臂中间缺失。不同的病例缺失节段长短不同，但均累及13号染色体长臂1区4带(13q14)，经高分辨染色体显带确定最小的缺失节段为13q14.2。这类患者除视网膜母细胞瘤外，依其染色体缺失节段大小不同，常伴有轻重不等的全身异常。主要表现为智力低下和发育迟滞，还可出现小头畸形、多指畸形及先天性心脏病。

病毒感染(10%)

病毒在人体寄生繁殖，并能致病的病毒引起的本病。主要表现有发热、头痛、全身不适等全身中毒症状及病毒寄主和侵袭眼部组织器官导致炎症损伤而引起的局部症状。

细胞突变(20%)

其发病系患者视网膜母细胞发生突变所致，不遗传，发病较迟，多为单眼发病，单个病灶，不易发生第2恶性肿瘤。

(二)发病机制

1.Rb基因突变

Rb基因是人类发现的第1个肿瘤抑制基因，Rb基因的发现被公认为人类肿瘤学研究，细胞周期研究的一个重要里程碑，Rb基因定位于13q14，全长约180kb，共27个外显子，转录成1条长4.7kb的mRNA，编码具有928个氨基酸残基的Rb蛋白，大约80%的视网膜母细胞瘤可发现Rb基因突变，主要有4种类型：无功能(null)突变，阅读框架内(inframe)突变，启动子突变(点突变和甲基化)和LOH，阅读框架内突变的Rb基因仍有部分正常功能，早期Rb基因突变的检测主要靠Southern杂交，目前主要用定量PCR及直接DNA测序，通过对比患者肿瘤及外周血白细胞的Rb基因突变状态可以较准确的预测该视网膜母细胞瘤是否会遗传，Rb基因突变也被发现广泛地存在于其他多种恶性肿瘤中。

2.Rb蛋白及Rb通路

Rb蛋白目前被认为是人体所有组织细胞生长，发育，癌变的主要调控者，它抑制细胞生长，癌变，促进发育及分化，Rb蛋白定位在细胞核，分子量约为110kDa，人体所有组织均可表达Rb蛋白，但在不同的发育阶段表达特征也不同，大多数视网膜母细胞瘤以及多种其他恶性肿瘤中Rb蛋白表达缺失或降低，Rb蛋白有多个结构域，最重要的是A/B结合袋(pocket)，通过A/B结合袋Rb蛋白可和多种蛋白质结合，如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原，腺病毒E1A蛋白，乳头状病毒E7蛋白)，E2F蛋白，Rb蛋白因和E7蛋白结合而失活可能是乳头状病毒致癌(如人类宫颈癌)的发病机制，Rb蛋白通过和E2F蛋白结合来抑制多种和细胞周期进程有关的基因的转录活性，从而抑制细胞周期的进程。

人体细胞尚有2个结构及功能与Rb蛋白相似的蛋白P107和P130，它们共同组成了Rb蛋白家族，Rb蛋白的蛋白结合功能受其磷酸化状态的影响，只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白质结合，其磷酸化状态由细胞周期素和细胞周期相关的蛋白激酶决定;CDK的活性又由蛋白激酶抑酶控制，主要的CKI有P16，P19，P21，P27，P57等;CKI的活性又由各种细胞内或细胞外的信号控制(如创伤，缺血等)，这样由细胞信号，CKI，CDK和细胞周期素，Rb蛋白家族，E2F蛋白，细胞周期相关基因共同组成了一个将细胞信号逐级传递给细胞周期相关基因的调节通路，即Rb通路，目前已证实人类所有肿瘤均存在Rb通路的异常。

3.视网膜母细胞瘤发生的多阶段性

(1)启动阶段：Rb基因经2次突变而失活，启动整个恶变过程，首先形成良性的视网膜细胞瘤，若无进一步的突变，肿瘤细胞可因进一步的分化而停止分裂，肿瘤静止，第1突变10%是由父母遗传而来，而大部分却是在胚胎发育过程的不同阶段新形成的，这个时期的多种因素均可导致Rb基因的突变，如欧洲报告体外受精(IVF)的婴儿中视网膜母细胞瘤发病率显著提高，可能与IVF中大量使用的促排卵剂对Rb基因的诱变作用有关。

(2)恶变阶段：经过第3次突变(M3)良性的视网膜细胞瘤恶变成视网膜母细胞瘤，M3很可能与视网膜母细胞瘤中存在的染色体异常如i(6p)有关，可以阻止细胞凋亡和细胞分化的发生，另外具有Rb基因突变的个体发生视网膜母细胞瘤的几率比其他肿瘤高2000倍，而Rb基因突变广泛存在于其他肿瘤，视网膜对Rb基因突变如此敏感，很可能也与M3有关。

(3)进展阶段：视网膜母细胞瘤积累更多突变如1q+，16q-等，病变进一步恶化。

二、视网膜母细胞瘤症状

1.眼内生长期：

开始在眼内生长时外眼正常，因患儿年龄小，不能自述有无视力障碍，因此本病早期一般不易被家长发现。当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时，瞳孔区将出现黄光反射，故称黑蒙性猫眼，此时常因视力障碍而瞳孔散大、白瞳症或斜视而家长发现。

眼底改变：可见圆形或椭圆形，边界清楚，单发或多发，白色或黄色结节状隆起，表面不平，大小不一，有新生血管或出血点。肿瘤起源于内核层者，向玻璃体内生者叫内生型，玻璃体内可见大小不等的白色团块状混浊;起源于外核层者，易向脉络膜生长者叫外生型，常使视网膜发生无裂孔性实性扁平脱离。裂隙灯检查，前房内可能有瘤细胞集落，形成假性前房积脓、角膜后沉着物，虹膜表面形成灰白色肿瘤结节，可为早期诊断提供一些临床依据。

2.青光眼期：

由于肿瘤逐渐生长体积增大，眼内容物增加，使眼压升高，引起继发性青光眼，出现眼痛、头痛、恶心、呕吐、眼红等。儿童眼球壁弹性较大，长期的高眼压可使球壁扩张，眼球膨大，形成特殊的所谓""牛眼""外观，大角膜，角巩膜葡萄肿等，所以应与先天性青光眼等鉴别。

3.眼外期：

(1)最早发生的是瘤细胞沿视神经向颅内蔓延，由于瘤组织的侵蚀使视神经变粗，如破坏了视神经孔骨质则视神经孔扩大，但在X线片上即使视神经孔大小正常，也不能除外球后及颅内转移的可能性。

(2)肿瘤穿破巩膜进入眶内，导致眼球突出;也可向前引起角膜葡萄肿或穿破角膜在球外生长，甚至可突出于睑裂之外，生长成巨大肿瘤。

4、全身转移期：

转移可发生于任何一期，例如发生于视神经乳头附近之肿瘤，即使很小，在青光眼期之前就可能有视神经转移，但一般讲其转移以本期为最明显。转移途径：

(1)多数经视神经或眶裂进入颅内。

(2)经血行转移至骨及肝脏或全身其他器官。

(3)部分是经淋巴管转移到附近之淋巴结。

三、视网膜母细胞瘤的预防

建议患儿的直系亲属至少作一次眼科检查，家中的其他幼儿应接受视网膜母细胞瘤的检查;成人需接受视网膜细胞瘤检查，这是一种相同基因引起的非恶性肿瘤，对没有证据显示患了癌症的直系亲属，可分析他们的脱氧核糖核酸(DNA)，以了解他们是否带有视网膜母细胞瘤的基因。

目前对视网膜母细胞瘤尚无有效的预防措施，但加强对经治疗的患者及有高发风险的家庭定期随访观察是一个积极的预防措施，现在可采取的另一个积极措施是开展遗传咨询及产前诊断来减少患儿的出生。

1.随访

对每一例视网膜母细胞瘤患者，在经治疗后，应根据其临床，病理所见及Rb基因突变特点(遗传型或非遗传型)制定出一份随访观察计划，对高危家庭出生的每一个婴儿亦应定期作全身麻醉下眼底检查，如果有条件，可以考虑<1岁，每3个月1次;<2岁，每4个月1次;3～5岁，每6个月1次;6～7岁每4年1次共15次。

2.遗传咨询

如何预测患者后代或其双亲再育子女罹患的风险，是减少视网膜母细胞瘤患儿出生及指导随访的一个重要问题，遗传咨询是达到这个目的的重要措施，目前可以在两个水平上开展视网膜母细胞瘤的遗传咨询。

(1)以家系为基础的遗传咨询：按视网膜母细胞瘤80%～90%的外显率计算。

(2)通过对Rb基因突变的检测来进行遗传咨询：DNA样本可取自外周血白细胞和视网膜母细胞瘤瘤组织，多种基因突变检测技术如Southern杂交，SSCP，DGGE等，基因剂量检测技术如定量PCR，直接DNA测序均可应用，由于费用，时间的限制临床上不可能对Rb基因全长180kb的序列进行全部检测，一般集中在27个外显子和外显子附近0～20bp的内含子序列上(共约4kb)，Rb基因突变类型可是整个基因的缺失，也可小至点突变，一般可在瘤组织中发现两个突变(可相同也可不同)，如果在外周血白细胞中也存在其中的一个突变则可判断为遗传型视网膜母细胞瘤，如果在外周血白细胞中不存在突变则可判断为非遗传型视网膜母细胞瘤，对遗传型视网膜母细胞瘤患者的亲戚可采血检查是否有相同的Rb基因突变，若有此突变则其本人及子女有90%患病的风险，若无则风险较低，在用DNA检查进行遗传咨询时要注意嵌合(mosaic)和低外显率(lowpenetrance)现象。

3.产前诊断

Rb基因突变检测已成功应用于临床产前诊断，对于遗传型视网膜母细胞瘤家族的胎儿可于妊娠28～30周取羊水细胞作Rb基因突变检测，若存在该家族的Rb基因突变，最好终止妊娠;若胎儿父母不愿终止妊娠，可于妊娠33～35周行经阴道的B超检查，每周1～2次，观察胎儿眼内是否形成肿瘤，若肿瘤已形成可在妊娠35周引产，立即对肿瘤进行激光治疗，有报告经上述妊娠35周引产及激光治疗的视网膜母细胞瘤，最终不仅保留了眼球，也保留了良好的视力。

四、视网膜母细胞瘤的治疗

一、治疗原则

为了早期确定诊断，如高度怀疑此病且患眼视力保存无望者一般认为仍需做眼球摘除，这是诊断和治疗的有效措施。据统计，早期病例，肿瘤未侵及视神经断端，亦未向眶内蔓延者，其5年生存率可达50%左右。由于此病易由视神经向颅内蔓延，手术时视神经剪得越长越好(至少要超过球后1cm)。如摘除眼球的视神经断端经病理检查已有肿瘤浸润，或肿瘤已穿破眼球向眶内蔓延，此时单纯手术治疗的有效率将显著下降，须紧接着进行放射治疗。因此瘤对射线比较敏感，不用过高的剂量即可消灭肿瘤。因此可以用放射线达到控制肿瘤的目的。据国内报道的视网膜母细胞瘤100例分析，单纯手术治疗的5年生存率分别为15%和7%，而手术和放射综合治疗的5年生存率分别为58%和52%。说明放射治疗在视网膜母细胞瘤的治疗中起重要作用。国外的统计资料表明，近年来采用非手术方法治疗该病的比例不断上升，使得早期患者即达到治愈肿瘤又保存部分有用视力，这一点对于双眼患者尤为重要。

仅限于眼内的视网膜母细胞瘤，90%以上可以治愈。仅一只眼有肿瘤者，需摘除眼球和部分视神经。双眼均有者，由于不宜摘除双侧眼球，故在摘除或破坏肿瘤时，需采用特殊的显微外科技术。一只眼摘除眼球，另一只眼采用放射治疗和显微外科技术以控制肿瘤。如果癌已经扩散到眼外，应给予抗癌药物(化学疗法)。每2～4个月复查一次。如果癌症复发，需重复使用化学疗法。

患遗传性视网膜母细胞瘤的儿童再患其他癌症的危险性很大。据统计，在诊断出视网膜母细胞瘤的30年内，70%的人患了第二种癌症。医生应建议患儿的直系亲属至少作一次眼科检查。家中的其他幼儿应接受视网膜母细胞瘤的检查;成人需接受视网膜细胞瘤检查，这是一种相同基因引起的非恶性肿瘤。对没有证据显示患了癌症的直系亲属，可分析他们的脱氧核糖核酸(DNA)，以了解他们是否带有视网膜母细胞瘤的基因。

首先应考虑孔子肿瘤的生长、转移，挽救患儿的生命;其次考虑是否能够保留眼球及有用视力。治疗方法应根据肿瘤发展的程度而定。局限于视网膜内的早期小肿瘤，可采用激光或冷冻治疗。中等大小但比较局限者，可用敷贴器放疗。大多数情况下仍采用眼球摘除手术。手术操作应轻柔，尽量近视神经切长一些，一般应不少于10mm。若肿瘤已经扩散到眼外或转移，可采用化疗或联合放疗。对患者及高危家庭应随访和进行遗传咨询。

二、治疗方案

(1)肿瘤限于球内时，应早期摘除眼球，可提高存活率。

(2)X线放射治疗：分剂量给予，3周共90.3万～116.1万C/kg(3500～4500R)，可使肿瘤萎缩。

(3)光凝固、冷凝固治疗：适应于放疗未能破坏肿瘤，或有复发者。

(4)全身化疗;适应于眼球摘除术后特别是已发生转移的病例。常用化疗药物有长春新碱和环磷酰胺。

三、中医治疗

中医认为，眼科肿瘤的辨证既要重视肿瘤的生长部位、状态及眼局部病变，同时亦不能忽视全身伴随证候，全面分析，方能正确治疗。凡风热上袭者，治宜祛风清热，方用银翘散或桑菊饮加减;热毒上攻者，治宜清热解毒，方用黄连解毒汤或普剂消毒饮加减;阴虚火炎者，治宜养阴清火，方用青蒿鳖甲汤或养阴清肺汤加减;瘀血阻络者，治宜活血化瘀，方如血府逐瘀汤。

单方验方有以下几种：

(1)弥猴桃250g.猕猴桃根120g，狗肉500g，鸡蛋2个或猪肉适量。每天用猕猴桃和狗肉共炖汤服，上午服1次，下午用猕猴桃根和鸡蛋或猪肉炖服，30d为1疗程。适用于眼部恶性黑色素瘤。

(2)半枝莲、白花蛇舌草、仙鹤草各90g，七叶莲、藤梨根各45g，白芷、玄参、山豆根各30g，水煎服，每日2次，适应于眼睑板腺癌。

(3)菊藻方：党参、海藻、三棱、莪术、黄芪、银花、山豆根、山慈菇、漏芦、黄连各100g，蚤休、马蔺子各75g，制马钱子、制蜈蚣各50g，紫草25g，熟大黄15g。上药共研细末，用紫石英1000g，煅红置于2000ml黄醋水中，冷却后将其过滤，以此为丸如梧桐子大，每日2～3次，每次25～30粒，适用于眼睑基底细胞癌、磷状上皮癌。

(4)生膝、茺蔚子各15g，川贝、茯苓、玄参、桔梗、郁金、黄芩、木通各l0g，绿豆20g，防风、大黄各6g，车前子30g水煎服，适应于视网膜母细胞瘤等眼内恶性肿瘤。

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